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从经济上看，郑和下西洋与各国贸易的主要形式是“朝贡贸易”，实行“厚往薄来”的政策。在与海外各国的朝贡贸易中，明朝廷更在乎的是满足象征性的宗主权所带来的政治荣耀，而不是获得丰厚利润。这种“厚往薄来”的贸易政策，违反了经济规律，必然难以持续，最终导致国库亏空。
史称郑和下西洋“所取无名宝物不可胜计，而中国耗废亦不赀”。一方面非均衡贸易换来的宝物不能转化为实实在在的国库收入，另一方面支撑朝贡贸易体系的下西洋活动却耗费巨大。
这种完全违反商业规则的“朝贡贸易”，贸易规模越大，明王朝的负担就越重，最多时有十六国使臣一千二百余人同时来朝，成为“旷古未有”的盛事。不堪重负之下，朝廷甚至不得不以限制次数和人数来减少某些国家的朝贡贸易。郑和下西洋船队庞大，官兵众多，每次出使都要馈赠西洋各国许多珍贵礼物。西洋朝贡使者来华，明朝廷也要大量赏赐，价值远超其朝贡物品。西洋各国的贡品都免费提供给皇室、贵族享用，而没有进入商业轨道，没有任何收益。
对于下西洋的船舶，明人罗懋登说，“这个船数又多，制作又细，费用又大，须是支动天下一十三省钱粮来，方才够用”。史学家黄仁宇推算，永乐年间郑和下西洋所花费白银约在600万两以上，而明中叶朝廷每年国库收入仅300余万两，下西洋花费相当于当时国库年支出的两倍，这还不包括各地造船支出的费用。据计算，每艘宝船造价5000至6000两，建造和修补一艘船平均需要1600两银子，每次远航各类船舶有200多艘，仅造修费用就需要银子数十万两。
船队在海外每到一处，不是“开读赏赐”，就是“赏赐宣谕”。
“赏赐”分为两类：一类是无偿馈赠给国王、王室成员以及大小首领的；另一类是对西洋国王“贡献”物品的“回赐”，而“回赐”之物往往在贡物本身价值的十倍以上。厚往薄来的朝贡贸易导致国库日益空虚，明朝纸币宝钞不断贬值。
洪武八年(1375)发行大明宝钞，其后虽也有贬值现象，但尚不严重。自郑和下西洋以后，明朝政府大量印发钞票以填补所需费用，结果至郑和去世的宣德八年(1433)，大明宝钞贬值近330倍，形同废纸。民间拒用宝钞，专以金银、实物作交易，官府只好放松用银禁令，银钱公开流通。大明宝钞原为明朝赏赐朝贡者的主要赏赐品，在国外信誉卓著，“华夷诸国莫不奉行”，而后却因宝钞不断贬值以致再用宝钞偿付外蕃来贡时遭到拒绝，这也从侧面反映出明朝经济实力的衰落。
此外，倭寇的侵扰和葡萄牙、西班牙等欧洲殖民主义者侵略东南亚是停止下西洋的外部原因。明初国势强盛，海防巩固，倭寇祸害较轻；到明中叶，由于国势式微，海防松弛，倭患愈演愈烈，东南沿海各省无不受其伤害。倭寇甚至深入内地，郑和下西洋的大本营南京、太仓、长乐等地也常遭倭寇洗劫，可见事态之严重。与此同时，东南亚、南亚一带的国家和地区相继沦为葡萄牙、西班牙的殖民地，昔日宁静和平的万里海疆，已被刀光剑影、隆隆炮声所代替，海盗船横行无忌，到处烧杀抢掠，无恶不作，郑和下西洋时代的和平环境荡然无存。为打击倭寇海盗，明官府垄断海外贸易，严禁私人海外贸易的发展，实行海禁政策，私自出海贸易将被处以极刑。因此，海禁政策也成为明中叶后停止下西洋的原因之一。
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